yabo88怎么下-BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗

2019年12月18日,novatis的Dabrafenib和Trametinib双靶标联合治疗通过国家药品监督管理局(NMPA)在BrafV600突变良性不可切除或转移性黑色素瘤治疗上上市。Braf/Mek

事实上,在此次上市批准之前,达拉比尼和曲美蒂尼在国际上积累了多年的临床应用经验,经过美国、欧洲、日本多次批准,扩大了适应症的范围,取得了良好的临床治疗效果。

身世曲折的达拉比尼和曲美蒂尼

Dabrafenib和Trametinib最初是由GSK开发的。2014年,Novartis投资了145亿美元收购了葛兰素斯克的抗肿瘤产品线,包括这两种药物,并以70亿美元的专利使用费将流感疫苗以外的疫苗业务转让给葛兰素斯克。

其中,达拉维尼在2013年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,是BrafV600E或V600K突变阳性不可节制或用于转移性黑色素瘤的BRAF抑制剂。相反,谷美泰尼在2013年5月被FDA批准为携带BrafV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者,被FDA批准的第一种激酶分离结构抑制剂。维罗哌尼,利普利单抗后第三种转移性黑色素瘤治疗剂,在一年内,FDA批准了达拉皮尼和特拉梅蒂尼的临床联合治疗方案,用于治疗无节制或转移性黑色素瘤。

2017年6月,FDA用于达拉皮尼和曲美蒂尼共同治疗晚期或转移性BrafV600E突变阳性非细胞肺癌(NSCLC),适用于过去接受化疗的患者。此次批准标志着BrafV600E成为继EGFR、ALK、ROS1之后第四个转移性非细胞肺癌(NSCLC)的基因组生物标记物。

布拉夫抑制剂是什么

分裂素激活蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一,MAPK信号通路激活蛋白家族主要由RAS /RAF /MEK /ERK等蛋白激酶组成。其中BRAF是RAF蛋白激酶家族的一员,是MAPK信号通路最强的活化剂。

目前发现的BRAF突变种累计超过40种,80%以上的突变为V600E突变。发生V600E突变时,持续激活RAF/丝裂激活蛋白激酶(MAPK)信号通路,诱导肿瘤细胞的增殖、代谢和生长。根据临床病例统计,BRAF突变见于黑瘤50%、甲状腺乳头状癌45%、结肠癌10%、非细胞肺癌10%等多种肿瘤中,而BRAF抑制剂抑制肿瘤MAPK信号通路激活,达到临床治疗目的。

BRAF抑制剂家族的主要成员

BRAF抑制剂主要分为多靶点刺激酶抑制剂和V600E抑制剂。索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈拉非尼(Regorafenib)、佩佐帕尼(Pazopanib)索拉非尼(Pazopanib)是第一种获得批准的BRAF抑制剂,是目前临床晚期肝癌和肾癌的一线治疗药物。

第二种BRAF V600E抑制剂具有很高的抑制活性,近年来受到了很多关注,主要用于Vemurafenib、Dabrafenib等黑色素瘤的治疗。研究表明,黑色素瘤是近几年所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤,年增长率为3-5%。

BRAF抑制剂上市药物信息

BRAF抑制剂是研发推出后黑瘤等取得的良好效果,促进了针对BRAF的小分子化合物的蓬勃发展。但是,一代BRAF突变抑制剂(Vemurafenib和Dabrafenib)在BrafV600E突变黑色素瘤方面取得了良好效果,但其他肿瘤患者的临床治疗效果不好,引起了一年的耐药性。

为什么MEK抑制剂是神圣的

如上所述,肿瘤细胞MAPK通路异常与上游RAF蛋白家族成员BRAF蛋白激酶密切相关,能诱导肿瘤的附加值和生长。MEK抑制剂是由KRAS或BRAF突变引起的恶性肿瘤,尤其是BRAF突变(V600E)的肿瘤细胞系中不存在MEK途径的负反馈机制,因此对MEK抑制剂的敏感性大大提高。

但是近年来,很多研究报道了多种MEK抑制剂,但由于存在多种获得性耐药机制,MEK抑制剂治疗后疗效降低。根据对MEK通道的深入研究,很多小分子药物进入了临床研究或临床前研究阶段。近年来检测出的大量MEK获得性耐药突变临床证据也证明了MEK抑制剂单一治疗的局限性。

2013年,美国FDA批准曲美蒂尼为第一种激酶星形细胞抑制剂,用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤。该I期临床实验表明,黑瘤对BRAF突变的效率为33%。期临床试验结果显示,使用曲美蒂尼和其他化疗的患者的有效治疗过程分别为4.8个月和1.5个月。曲美蒂尼推迟了耐药过程,但临床结果不尽人意。

BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗

面对BRAF抑制剂和MEK抑制剂的临床耐药情况,大量临床实验开始转向联合治疗方案,2014年1月8日,FDA批准了达拉维尼联合特拉门蒂尼治疗BRAF v600 e/K突变型转移性黑色素瘤患者,2017年批准了针对非细胞癌(NSCLC)患者的联合治疗方案。

达拉非尼(Dabrafenib)和特拉梅蒂尼(Trametinib)联合治疗方案的疗效明显高于达拉非尼单药。该治疗方法通过FDA批准的主要依据是II期临床试验结果之一,每日150毫克达拉皮尼2例,2毫克曲美蒂尼过去的密道治疗患者中总有效(ORR)为61%。接受相同剂量的过去治疗的患者中,总有效率为63%。

中国发病率最高的肿瘤,每年约发生78万1000人肺癌,其中80%以上是非细胞肺癌。所有非细胞肺癌患者中约有1-3%的患者患有BrafV600突变,此次NMPA批准了这一联合治疗方案,为非细胞肺癌患者提供了福音,这是毋庸置疑的。

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